近期，國際知名期刊Cellular and Molecular Immunology發(fā)表了中國科學院昆明動物研究所姚永剛團隊題為GSNOR negatively regulates the NLRP3 inflammasome via S-nitrosation of MAPK14的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)GSNOR可通過降低MAPK14蛋白亞硝基化修飾，進而抑制其活性，并在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控NLRP3和IL-1β表達。
NLRP3炎癥小體由胞內(nèi)固有免疫受體NLRP3、接頭蛋白ASC和蛋白酶caspase-1（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1）組成，形成了一個多蛋白復合物。當該復合物組裝完成時，能夠在巨噬細胞中引發(fā)促炎因子白細胞介素1 β（IL-1β）和白細胞介素18（IL-18）的成熟和分泌，從而誘導炎癥反應的發(fā)生。NLRP3炎癥小體的活化，與多種人類重大疾病的發(fā)生密切相關。NLRP3蛋白表達水平在炎癥小體激活中起著關鍵作用，因此其在體內(nèi)的表達，受到嚴格調(diào)控，以維持免疫穩(wěn)態(tài)并避免異常活化帶來的有害影響。目前，NLRP3蛋白調(diào)控是個研究熱點，現(xiàn)有研究多集中在轉(zhuǎn)錄后水平和翻譯后修飾水平，關于NLRP3轉(zhuǎn)錄激活的調(diào)控機制仍然不明確。
姚永剛團隊近期重點關注S-亞硝基谷胱甘肽還原酶（GSNOR）在病毒感染與神經(jīng)退行性疾病中的作用。該酶由ADH5基因編碼，是乙醇脫氫酶（ADH）家族中的成員。前人研究發(fā)現(xiàn)，生物體內(nèi)的GSNOR能調(diào)控多種蛋白的S-亞硝基化，參與多種生理和病理過程。姚永剛團隊與合作者的研究發(fā)現(xiàn)，GSNOR在抗病毒天然免疫（Redox Biol, 2021）和帕金森病（Free Radic Biol Med, 2022）中發(fā)揮作用，分別通過調(diào)控重要靶蛋白TBK1和CDK5的亞硝基化水平，進而影響下游信號通路，影響疾病的發(fā)生發(fā)展過程。在開展這些研究的過程中，他們意外發(fā)現(xiàn)GSNOR能夠在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控NLRP3和IL-1β表達。在本研究中，姚永剛團隊成員與合作者一起，從分子、細胞和小鼠模型等多個層次，開展了系統(tǒng)的研究。發(fā)現(xiàn)GSNOR通過調(diào)控MAPK14蛋白亞硝基化修飾，影響NLRP3和IL-1β?的mRNA轉(zhuǎn)錄，進而調(diào)控NLRP3炎癥小體活性。在兩種小鼠炎性模型中，他們發(fā)現(xiàn)GSNOR缺失會加重疾病的進程，敲除NLRP3或者藥物抑制MAPK14，可以緩解由于GSNOR缺失引起的NLRP3炎癥小體激活，進而緩解炎性疾病的進程。該研究深化了我們對于NLRP3表達調(diào)控的認識，同時提示GSNOR可作為NLRP3炎癥小體相關疾病的潛在治療靶點。
姚永剛團隊的劉前進副研究員為該研究論文的第一作者，姚永剛研究員與劉前進副研究員為共同通訊作者。該工作的開展，得到中國科學院生物物理研究所陳暢研究員的大力支持。該研究得到國家自然科學基金委、云南省和中國科學院基金項目的資助。
論文全文鏈接：?https://www.nature.com/articles/s41423-024-01155-9
圖1. GSNOR通過調(diào)控MAPK14蛋白亞硝基化修飾，影響NLRP3和IL-1β?的轉(zhuǎn)錄，進而調(diào)控NLRP3炎癥小體介導的炎癥反應
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